考研研究方向，考研研究方向什么时候选
一、TLR在内毒素耐受中的作用
C3H/HeJ和C57BL/ScCr小鼠品系对内毒素天然耐受，其机制是TLR4发生了突变。而在人为诱导的内毒素耐受的巨噬细胞中，表现为TLR4表达的下调，这表现了宿主的一种适应性的变化。人的TLR4突变同样也可导致内毒素耐受。
二、TLR的未来研究方向
TLR使机体天然免疫和获得性免疫之间架起一座桥梁，协调夭然免疫和获得性免疫，以共同抵抗病原微生物或病变坏死组织等。TLR主要参与天然免疫﹐以模式识别方式激活免疫应答。先天免疫识别由胚系编码受体所介导，这些受体不仅识别与微生物病原体结合的保守分子模式，而且与信号转导途径发生偶联，控制着许多可诱导的免疫反应基因的表达。
TLR和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号转导途径广泛存在于哺乳类、昆虫类和植物类中，代表着最古老的宿主防御系统。哺乳类的B细胞所特有的Toll样受体蛋白RP105胞外LRR结构域与人类Toll受体LRR非常相似，被认为与进化有关。LPS激活B细胞是通过RP105和TLR4协调作用激活转录因子（在B细胞中TLR4为低量表达），RP105与TLR有高度相似性。获得性免疫是机体与抗原接触所产生的免疫力（包括主动体液免疫与主动细胞免疫），是经过基因重排后表达高度特异性受体介导免疫应答。由先天免疫分泌协同刺激分子和细胞因子调节获得性免疫。
内毒素也能通过先天免疫刺激机体产生获得性免疫，如分泌抗LPS 抗体、细胞因子、黏附分子，E-选择素、组织因子等。LPSBLP、肽多糖、胞壁酸等微生物产物进入机体后﹐刺激机体免疫产生保护效应，但过多细胞因子也带来不利影响，如出现发热，DIC、休克、多器官功能衰竭等。
TLR2也是机体感知病原体和抗感染必不可少的，人类TLR2可能在抗微生物感染中起着关键性作用。细菌脂蛋白、肽多糖、胞壁酸等分子通过TLR2进行信号转导，不同病原体的分子致病途径不一样，BLP通过TLR2途径使细胞激活和凋亡，而TLR4不能转导BLP信号。胞壁酸也是通过TLR2进行信号转导发挥毒性效应。这表明不同的TLR成员具有某些相同功能和不同作用。
当机体自身组织或细胞出现病变时，可出现TLR内源性配体，诱导免疫反应。当机体处于应急状态时，可诱导热休克蛋白表达，并作为TLR的配体，诱发免疫反应。在发生免疫紊乱性疾病如糖尿病时，可以诱导TLR等应答。目前认为自身免疫反应也与TLR受体的识别和激活中所产生的过量的细胞因子相关。
病原体之所以可逃避宿主的免疫，是由于干扰了TLR的信号转导作用，减少了细胞因子和辅助因子的分泌，如天花病毒编码的A46R和A52R蛋白可阻止TLR信号转导而致病。若使用A46R等类似物处理内毒素血症，可以减轻内毒素血症的毒性反应。
随着基因工程的进一步深入，会有更多的TLR家族成员被发现。目前认为TLR不存在丰余现象，可能不同的配体有不同的TLR对其进行更精确地识别。TLR的空间结构如何识别病原体还有待阐明。在TLR信号转导中，应有MD-2类似物存在，即MD-2也应该存在家族现象，TLR下游分子也应该有更多的同源体，如IRAK，TRAF，IKK等。
通过转染过量Tollip 到细胞内，可以抑制NF-κB的活化。转染Tollip质粒到机体单核细胞内，是否可减轻内毒素血症所造成的损害还有待实验证实。
有报道TLR2内化到巨噬细胞的吞噬体，可诱导细胞因子产生。但目前认为，TLR2并不是LPS的受体，因此不能够确定TLR2内化与LPS的信号效应是否有关。现在尚无TLR4和LPS同时进行标记的内化报道。关于阻止TLR或LPS其中之一物质内化对细胞因子的诱导有何影响以及TLR发生内化是否可以引起受体数目减少或继续参与受体
再循环，尚无文献报道。
对TLR的立体化学结构需要进行X线衍射分析，所得到的空间结构图，有利于了解LPS如何同TLR发生构象结合，并阐明其效应机制（图6-1），解释不同的空间结构对生物效应的影响，如：锥体型立体结构的LPS能够有限发生效应，而圆柱性立体结构的LPS则发生拮抗效应。
Beutler最近报道，抗TLR4氨基末端部分特异性多克隆抗体并不能拮抗LPS的效应，相反具有较低的拟内毒素（endotoxin-mimetic effect）活性，因此认为TLR4 不一定要求LPS同其结合才发挥效应，相反TLR4具有自身激活的特性，只要其细胞外结构的构象改变，即能诱使TLR4 发生二聚化或多聚化，并使其胞质的构象改变。一般认为TLR4是LPS反应的必需的信号转导分子，但TLR4可以独立发挥作用，不依赖于LPS；LPS 作用不需要内化，也不需要结合到细胞内的次级靶位才发挥效应。
利用TLR等受体拮抗剂，或干预信号转导某个中间环节（图6-2），阻止其信号下传，是今后内毒素血症治疗研究的方向，如通过MyD88等显性失活（dominant negative），或在胞质区人为结合TLR的D-D区，使MyD88无法募集到TLR的D-D上，或通过防止IRAK发生自身磷酸化等来实现。
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